La 16 ani lucra deja la banca tatălui său, iar în anii ’90 ajunsese la o avere de 2,5 miliarde de dolari
În 1949, familia s-a mutat în Italia, unde Edmond a început să lucreze pentru o companie de trading din Milano.
Trei ani mai târziu, familia s-a mutat din nou, de data aceasta în Brazilia, unde Edmond Safra a fondat împreună cu tatăl său (și cu cei trei frați ai săi, Joseph, Moise și Elie) prima instituție financiară braziliană, în 1955. Un an mai târziu, Edmond Safra s-a stabilit în Geneva, unde a pus bazele unei bănci private, ce a crescut de la 1 milion de dolari la 5 miliarde de dolari în anii ’80. Edmond Safra și-a extins afacerile pentru a-și satisface clienții bogați din toată lumea, astfel că în 1966 a pus bazele the Republic National Bank of New York în 1966 (vândută ulterior către HSBC), iar mai târziu, Republic National Bank din New York (în Geneva).
Banca opera 80 de sedii în zona New York, fiind a treia cea mai mare rețea din zona metropolitană, după Citigroup și Chase Manhattan. În 1983, Edmond Safra a vândut Trade Development Bank către American Express, într-o tranzacție de aproximativ 450 de milioane de dolari. Tranzacția a fost rezultatul unei bătălii juridice, din care Edmond Safra a ieșit câștigător, după ce a primit a primit scuze publice de la American Express pentru campania de denigrare dusă împotriva lui, dar și despăgubiri de 8 milioane de dolari, bani pe care i-a donat ulterior.